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medicalmeds.eu Die medizinische Genetik Erblich optisch nejropatija Lebera

Erblich optisch nejropatija Lebera


Die Beschreibung:


Optisch nejropatija Lebera (die Sehnervenatrophie Lebera) — die erbliche Erkrankung, die schnell oder mit den sich allmählich entwickelnden zweiseitigen Verstößen der zentralen Sehkraft bei somatitscheski die gesunden jungen Männer charakterisiert wird.

Die Geschichte der Forschung des Problems. Die Erkrankung ist Theodor Leber in 1871 zum ersten Mal beschrieben, der über 15 Patienten aus vier Familien mitgeteilt hat. Nachfolgend haben viele Autoren die Beobachtungen der Familien aus Europa, Asiens, Amerikas, Afrikas und Australiens veröffentlicht, bei deren Mitgliedern in einigen Generationen optisch nejropatiju an den Tag brachten.


Die Gründe erblich optisch nejropatii Lebera:


Die Aufmerksamkeit der Mehrheit der Forscher war auf die Studie der Mechanismen der Nachfolge der Pathologie konzentriert. Die Wortklaubereien des Problems der Forschung der Mechanismen der Nachfolge optisch nejropatii Lebera bestehen darin, dass die Erkrankung ausschließlich mütterlicherseits übergeben wird und entwickelt sich vorzugsweise bei den Personen muschskoju des Geschlechtes. In 1963 A. van Senus hat bewiesen, dass es von den Männern niemals übergeben wird. Gleichzeitig übertritt bei CH-zusammengehakt rezessiwnych die Erkrankungen die erwartete Befallrate der Frauen 1 % nicht, dass es als der Stand wesentlich niedriger ist, der bei optische nejropatii von Lebera beobachtet wird. Auf diesen widersprüchlichen Tatsachen, D.C gegründet worden. Wallace (1970) hat das Folgende geschlossen:« Die oberflächliche Studie der getroffenen Familie schafft den Eindruck über zusammengehakt mit die hohle Nachfolge. Der Forscher, der die Arbeit beendet, kann zitoplasmatitscheskoje die Nachfolge vermuten. Die ausführlichere Analyse bringt zur Verwirrung ». In den nachfolgenden Arbeiten hat er den wichtigen Wert wnechromossomnych der mütterlichen Faktoren betont. Einige Autoren schlossen die Möglichkeit der Versetzung persistirujuschtschich wirussopodobnych der Substationen in mütterlich owoplasmu oder der transplazentären Infektion des Embryos nicht aus.

Gleichzeitig wurde der Einfluss der Umweltfaktoren auf den Ablauf der Erkrankung studiert. J. Wilson (1965) hat die Korrelation zwischen der Schwere der klinischen Erscheinungsformen optisch nejropatii von Lebera und dem Rauchen aufgedeckt. Aufgrund der Beobachtungen hat er vermutet, dass zugrunde der Sehverwirrungen bei den Patienten mit optisch nejropatijej Lebera die Verstöße des Metabolismus der Zyanide liegen. Später JENE. Berninger und soawt. (1989) haben die Erhöhung des Standes der Zyanide im Blut bei den Patienten mit optisch nejropatijej in der scharfen Phase an den Tag gebracht. K Tsao und soawt. (1999) haben die Korrelation des Dienstalters und des Umfanges des Rauchens mit penetrantnostju und der Expressivität optisch nejropatii Lebera bestätigt.

Die genetischen Forschungen. Es ist zur Zeit bewiesen, dass die Entwicklung nejropatii Lebera totschkowymi von den Mutationen in mitochondrialnoj DNS, bringend zum Ersatz einer Aminosäure anderer bedingt ist. predpolakgajemoje mitochondrialnoje die Nachfolge optisch nejropatii war Lebera in 1988 D.C Wallace und soawt bestätigt., die von erstem den Punkt der Mutation mitochowdrialnoj DNS in nukleotwdnoj die Positionen 11778 bei den Patientinnen mit optisch nejropatijej Lebera aus neun Familien identifizierten. Infolge dieser Mutation geschieht die Substitution arginina auf das Histidin in kodone 340 Gene sub'edinizy 4 NADF-degidrogenasy. Die Mutation 11778 ist in 50-60 % alle nachgeprüft von den Genetikern der Familien identifiziert, deren Mitglieder nejropatijej Lebera krank waren.

Andere patogenetitscheski bedeutsam (primär) die Mutation in der Lage 3460 mitochondrialnoj DNS bei den Patientinnen mit nejropatijej haben Lebera aus drei Familien, bei deren Mitgliedern die Mutation 11778 nicht enthüllt ist, K Huoponen und soawt festgestellt. (1991). Die vorliegende Mutation in kolone 52 Gene, verschlüsselnd sub'edinizu 1 NADF-degidrogenasy, bringt zum Ersatz alanina vom Threonin. Später N. Howell und soawt. (1991), sowie D.R. Johns (1992) identifizierten die Mutation in nukleotidnoj die Positionen 3460 noch in 15 Familien der Patientinnen mit optisch nejropatijej Lebera. Die Mutation im Punkt 3460 ist ungefähr bei 8 % der Patienten mit nejropatijej von Lebera bestimmt.

Bald sind byi die Mutationen in nukleotidnych die Positionen 15257 und 15182 im Gen apozitochroma b aufgedeckt. Bei der Überprüfung 120 Familien, deren Mitglieder optisch nejropatijej Lebera krank waren, ist die Mutation 15257 bei 8 % der Stammbäume enthüllt.

D.Besch Und soawt. (1999) haben beim Kranken mit optisch nejropatijej Lebera, seiner Mutter und vier nicht getroffener Mitglieder dieser Familie mütterlicherseits primär totschkowuju die Mutation mitochondrialnoj DNS in nukleotidnoj die Positionen 14568 festgestellt. Diese Mutation bedingte den Ersatz des Glykokolls auf einer Serie im Gen ND6. Bei der Mutter probanda ist es der Sehverwirrungen nicht aufgedeckt, aber bei oftalmoskopii ist peripapilljarnaja die Mikroangiopathie enthüllt.

Es bei weitem das ganze Verzeichnis der Mutationen, die bei den Patientinnen mit optischen nejropatijej von Lebera bestimmt sind. Zur Zeit ist es daneben 20 totschkowych der Mutationen bekannt. Für alle Fälle berühren sie die Komponenten der Komplexe (und der III. Atmungskette oxydations- fosforilirowanija.

Der Komplex 1 (NADH-degidrogenasnyj der Komplex) — die grösseste Proteinkomponente der Atmungskette, die mehr 22 polipeptidnych die Ketten enthält, verschlüsselt wie mitochondrialnym, als auch nuklear von den Genomen. Es ist bestimmt, dass die Mutation G3460A im Gen ND1 in kultiwirowannych die Fibroblasten zur Senkung der Aktivität NADH-degidrogenasy bis zu 40 % im Vergleich zur Norm bringt, dabei bleibt die I. Synthese mit dem Komplex verbundene ATF unveränderlich.

V.Carelli Und soawt. (1999) untersuchten den Einfluss der Mutationen 14459 und 14484 in subjedinize ND6 (Met 64 Val) auf den Komplex I. Die Mutation 14459 ist bei den Patientinnen mit optisch nejropatijej Lebera enthüllt, der mit der Muskeldystonie kombiniert wird. Die vorliegende Mutation induziert die Wiederherstellung der spezifischen Aktivität NADH-degidrogenasnogo des Komplexes und vergrössert seine Sensibilität zu dezilubichinolu — dem Substrat des Komplexes-S | der Atmungskette (der Komplex II). So der Komplex I ingibirujetsja vom Produkt der davon katalysierten Reaktion. Die Mutation 14484 leistet den ähnlichen Einfluss auf die spezifische Aktivität des Komplexes I nicht, bedingt die höhere Sensibilität es fermentnogo des Komplexes im Vergleich zu nemutirowannymi von den Formen zu den Hemmstoffen — den Analoga ubichinona jedoch.

Die Analyse hat verschiedene 70 Reihenfolgen ND6-sub'edinizy vorgeführt, dass der Mutation 14484 das konservative Gebiet des Eiweißmoleküls, lokal erinnernd der Bereich des Zytochromes, zusammenwirkend mit ubichinonom oder ubichinolom in zitochromoksidasnom den Komplex (der Komplex III unterworfen ist).

So wirken alle Mutationen auf das System oxydations- fosforilirowanija ein, dadurch den Energiewechsel im Käfig verletzend. Laut der Hypothese A. Sadun (1998), infolge der Verkleinerung der Zahl der Moleküle ATF ist es als ein bestimmter Schwellenstand niedriger wird anterogradnyj aksonalnyj der Transport mitochondri gesperrt, was zum Defizit ATF und im Endeffekt zum Niedergang des Neurons bringt.

Die Gleichsetzung der Diagnose mit Hilfe der Analyse mitochondrialnoj hat DNS vorgeführt, dass optisch nejropatija Lebera den breiteren Altersumfang erfasst, und die Frauen schmerzen wesentlich öfter, als früher vermuteten. N Thicme und soawt. (1999) haben über die Familie, deren 9 Mitglieder optisch nejropatija Lebera hatten, der von der Mutation 11778 sub'edinizy ND4 bedingt ist, acht von ihnen — das Mädchen im Alter bis zu 10 Jahren mitgeteilt.

Fünf Mutationen (11778, 3460, 14484, 15257 und 14568) bilden von oben 90 % totschkowych der Mutationen zusammen, die in allen Stammbäumen mit dem Phänotyp optischen nejropatii von Lebera enthüllt sind. Vermuten, dass jeder von ihnen den primären pathogenetischen Wert hat. Es sind auch etwas nochmalige Mutationen identifiziert, die, der Kombination wie sinergisty einwirkend, können die Entwicklung optisch nejropatii Lebera herbeirufen.

R.I Oostra und soawt. (1994) untersuchten die Verteilung 7 Mutationen mitochondrialnoj DNS und ihre Verbindung mit den klinischen Erscheinungsformen optisch nejropatii Lebera bei 334 Patienten aus 29 Familien. Die Mutationen in nukleotidnych die Positionen 11778, 3460 und 14484, sich treffend nur bei optisch nejropatii Lebera, waren in 15, 2 und 9 Familien entsprechend aufgedeckt. In 3 Familien ist kein dieser Mutationen enthüllt. Die Mutationen in nukleotidnych die Positionen 15257, 13708, 4917 und 4216, die wie bei den Patienten mit optisch nejropatijej Lebera früher aufgedeckt waren, als auch bei den gesunden Menschen, sind in 1, 10, 3 und 12 Familien entsprechend identifiziert. Die Kombinationen der Mutationen mitochondrialnoj DNS sind bei den Mitgliedern der Mehrheit der nachgeprüften Familien aufgedeckt. Bei den Patienten aus 11 Familien, in die nur eine Mutation — 11778 enthüllt war, manifestierte die Erkrankung durchschnittlich im Alter von 29,2 Jahren, und der zusammenfassende Witz der Sehkraft bildete durchschnittlich 0,113. Die Schwere fenotipitscheskich der Erscheinungsformen optisch nejropatii Lebera bei den Patientinnen mit den Mutationen in anderen nukleotidnych die Positionen hängte von mitochondrialnogo des Genotyps ab.

In den Familien der Patientinnen mit optisch nejropatijej ist Lebera die Erscheinung geteroplasmii beschrieben: die Anzahl mutantnoj mitochowdrialnoj DNS wechselt bei verschiedenen Patienten von 5 bis zu 300 % von ganz vorhanden mitochowdrialnoj DNS ab. Die Erkrankung entwickelt sich für jene Fälle, wenn der Prozentsatz mutantnoj DNS den Schwellenwert erreicht. Die Anzahl mutantnoj korreliert DNS in den Käfigen des Organismus mit der Schwere der klinischen Symptome. Im Laufe der Evolution geteroplasmija mitochondrialnoj kann DNS während einiger Generationen ergebnisreich unterstützt werden. Dabei ist beim Bereich der Personen die Fixation einen der Formen mitochondrialnoj DNS infolge der zufälligen vollen Ausscheidung anderer Form im Ablauf oogenesa möglich. So geteroplasmii bei der Mutter mutantnaja DNS in einigen Fällen dankend wird den Kindern nicht übergeben. M T Lott und soawt. (1990) haben über die Stammbäume mitgeteilt, in die die Anzahl mutantnoj DNS von der Generation zur Generation zunahm, mit der Schwere fenotipitscheskich der Erscheinungsformen korrelierend. Die Autoren haben auch aufgedeckt, dass der Inhalt mutantnoj DNS im Blut und dem Haar bei einem und derselbe Subjekt verschieden ist. So hat die Aufspürung und die quantitative Einschätzung geteroplasmii den außerordentlich wichtigen Wert für die Diagnostik, die Prognostizierung und die Bestimmung fenotipitscheskoj der Expression.

Obwohl die Sehnervenatrophie Lebera für die familiäre erbliche Erkrankung traditionell halten, beobachten zur Zeit genug oft die Kliniker die Patientinnen, die Demonstration der Erkrankung bei denen man wie sporadisch betrachten kann. Die familiären Fälle optisch nejropatii bilden Lebera 43 % von der Gesamtzahl der Patienten für die Mutation 11778, 78 % - für die Mutation 3460, 65 % — für die Mutation 14484 und 57 % — für die Mutation 15257.


Die Symptome erblich optisch nejropatii Lebera:


Klinitscheski — der scharfe Anfang des Verlustes der Sehkraft, zuerst in einem Auge, und dann durch den Zeitraum von einigen Wochen bis zu einigen Monaten — in anderem. Fängt gewöhnlich in der Jugend an, aber es waren die Mitteilungen vom Anfangsalter im Umfang 7-75 Jahre. Das Anfangsalter ist bei den Frauen, (der Umfang 19-55 Jahre ein wenig höher: durchschnittlich 31,3 Jahre), als der Männer (der Umfang 15-53 Jahre: durchschnittlich 24,3 Jahre). Das Verhältnis zwischen den Männern und den Frauen schwingt sich je nach den Mutationen: 3: 1 für 3460 G> A, 6: 1 für 11 778 G> Und und 8: 1 für 14484 T> C.

Es entwickelt sich in die sehr schwere Sehnervenatrophie und die ständige Senkung des Witzes der Sehkraft in der Regel, auf beide Augen gleichzeitig (25 % der Fälle widergespiegelt worden) oder ist (75 % der Fälle) mit dem mittleren Intervall 8 Wochen konsequent. Nur kann für die seltenen Fälle nur ein Auge leiden. Im scharfen Stadium, das etwas Wochen dauert, das getroffene Auge demonstriert das Erscheinen der Wassergeschwulst der Schicht der nervösen Fasern, besonders in dugoobrasnych die Bündel sowohl vergrössert oder teleangiektatitscheskich als auch gewunden okolossoskowych der Behälter (der Mikroangiopathie). Die Hauptbesonderheiten sind bei oftalmoskopii, vor oder nach dem Verlust der Sehkraft sichtbar. Die Defekte des Augensehloches können im scharfen Stadium auch sichtbar sein. Die Analyse führt die Senkung des Witzes der Sehkraft, den Verlust der Farbensehkraft und tiflozentralnuju skotomu bei der Testierung des Blickfeldes vor.

LHON das Plus.

«LHON das Plus» — der Name, der den seltenen Fällen der Krankheit der Augen bei Vorhandensein von den sonstigen Bedingungen gegeben ist.
Die Symptome dieser höchsten Form der Erkrankung nehmen den Verlust der Fähigkeit des Gehirns auf, die Bewegungen der Muskeln, den Tremor, und die Herzarrhythmie zu kontrollieren. Für viele Fälle LHON war das Plus zur multiplen Sklerose wegen des Mangels der Muskelkontrolle vergleichbar.


Die Behandlung erblich optisch nejropatii Lebera:


Ohne Wissen der Geschichte der Familie LHON fordert die Diagnose nervös-oftalmologitscheskoj die Einschätzung und die Analyse des Blutes für mitochondrialnoj der Einschätzung von DNS in der Regel. Es ist Hier wichtig, den Einfluss anderer möglicher Gründe des Verlustes der Sehkraft und der wichtigen, verbundenen Syndrome, solcher wie die elektrische Herzleitungsfähigkeit der Systemabnormitäten auszuschließen. Die Prognose für die Betroffenen, die unheilbaren, fast immer bleiben bedeutet die Fortsetzung der wesentlichen Senkung der Sehkraft in beiden Augen. Die regelmäßigen Prüfungen des Witzes der Sehkraft und der Prüfung perimetrii ist es für die weiteren Schritte der leidenden Personen empfehlenswert. Es existiert die schöne Therapie für einige Fälle dieser Erkrankung, besonders für den frühen Anfang der Krankheit. Außerdem dauern die experimentalen Protokolle der Behandlung. Soll sein es wird die genetische Beratung vorgeschlagen. Die Gesundheit und die Lebensweise sollen revidiert sein, besonders angesichts der giftigen und Nahrungstheorien der Expression der Gene. Die sehenden Helfer und die Wiederaufbauarbeiten sollen für die Hilfeleistung in der Erhaltung der Arbeitsplätze verwendet sein.

Dafür, wer die Träger der Mutation LHON sind, die präklinischen Marker können für das Monitoring des Fortschritts verwendet sein. Zum Beispiel, kann das Foto des Grundes die Wassergeschwulst der Schicht der nervösen Fasern kontrollieren. Optisch kogerentnaja kann die Tomographie für die ausführlichere Studie der Dicke der Schicht der nervösen Fasern der Netzhaut verwendet sein. Die Testierung der rot-grünen Chromatopsie kann die Verluste aufdecken. Die kontrastreiche Sensibilität kann verringert sein. Es kann das anormale Elektroretinogramm oder das hervorgerufene Sehpotential enthüllt sein. Das Neuron-enolasa und die Marker der Achsenzylinder der schweren Kette nejrofilamentow des Blutes kann den Status der Umgestaltung für die Betroffenen voraussagen.

Zianokobalamin (folgt die Form des Antiperniziosafaktors) zu vermeiden, da es zur Blindheit bei den Patientinnen von der Krankheit Lebera bringen kann.

In der Regel ist es empfehlenswert, die Toxine des Sehnerves, besonders der Tabak und der Alkohol zu vermeiden. Einige nach dem Rezept entlassene Medikamente tragen das potentielle Risiko wie bekannt, so dass es gegen alle Präparate misstrauisch zu sein ist nötig und, vor der Nutzung die Stufe des Risikos zu prüfen. Etambutol, war wie der Impuls zur Verlust der Sehkraft bei den Träger LHON insbesondere beteiligt. In der Tat, giftig und nahrungs- optisch nejropatii können überquert mit LHON die Symptome, mitochondrialnyje die Mechanismen der Krankheit und der Verwaltung haben. Es ist nötig zu bemerken, wenn der Patient infolge LHON oder toxisch / nahrungs- optisch newropatii die hypertonische Krise, usloschnjujuschtschi den Prozess der Krankheit, nitroprussid (der Handelsname verlegt hat: Nipride) sollen in Zusammenhang mit dem erhöhten Risiko der Ischämie des Sehnerves, wie die Untersuchung der Reaktion auf dieses antihypertensive Präparat nicht verwendet werden.

Idebenon im kleinen Placebo-kontrollierten die Forschung, war etwa der Hälfte der Patienten für die Errungenschaft des gemässigten Nutzens vorgeführt. Die besten Ergebnisse waren bei den Menschen, die am Anfang der Erkrankung waren.

α-Tokotrijenol-quinone, metabolit des Antisterilitätsvitamins, hatte in den kleinen offenen Forschungen einigen Erfolg in Umlauf zurück des anfangenden Verlustes der Sehkraft.

Es gibt verschiedenes Herangehen an die Behandlung, die die vorläufigen Prüfungen oder die Vorschläge ging, kein hat der überzeugenden Beweise der Nützlichkeit und der Sicherheit für die Behandlung oder die Prophylaxe jene Zahl noch nicht gebracht: brimonidin, Minoziklin, kurkumin, glutation, die Lichtbehandlung der Infrarotstrahlung, und die Methoden des Virusvektors.

«Die extrakorporale Befruchtung in der dritten Person" ist ein Beweis der Konzeption der Forschungsmethoden für die Verhinderung mitochondrialnoj die Krankheiten in der Entwicklung der menschlichen Frucht. Bis jetzt, es waren die lebensfähigen Makaken erzeugt. Aber die Hindernisse des ethischen und wissenswerten Charakters halten die Nutzung dieser Methode öffentlich an.




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